Implicación de Helicobacter pylori en el proceso de la apoptosis

En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) a través de su Agencia para la Investigación en Cáncer (IARC) consideró que H. pylori era un agente carcinógeno del grupo 1 para el hombre.

El mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica es un proceso biológico que depende del balance entre proliferación y muerte celular programada, o apoptosis. La progresión tumoral es un proceso multipaso en el que la regulación de la proliferación y la muerte celular programada está alterada.

El papel de H. pylori en carcinogénesis gástrica se apoya, casi exclusivamente, en datos epidemiológicos y estudios prospectivos histopatológicos. Pero no hay evidencia de que H. pylori o sus productos citotóxicos tengan efecto mutagénico.

La apoptosis es un proceso codificado genéticamente, irreversible, activo y fisiológico que se caracteriza por distintos cambios morfológicos y bioquímicos en la célula. Este proceso juega un importante papel en la homeostasis y desarrollo de los tejidos, incluyendo el tracto gastrointestinal.

La apoptosis sucede bajo condiciones fisiológicas normales, participando la célula activamente en ella ("suicidio celular"). Así, este tipo de muerte celular es la que con más frecuencia ocurre durante la renovación celular normal, la homeostasis tisular, embriogénesis, inducción y mantenimiento de tolerancia inmune, desarrollo del sistema nervioso y atrofia tisular dependiente del sistema endocrino.

Durante la apoptosis, la célula activa un mecanismo intrínseco de suicidio que sistemáticamente la transforma mediante cambios morfológicos y bioquímicos característicos. Estos incluyen translocación de fosfolípidos (fosfatidilserina) desde la superficie interna a la externa de la membrana plasmática, agregación de la cromatina, condensación citoplasmática y nuclear, y formación de cuerpos apoptóticos que contienen ribosomas, mitocondria morfológicamente intacta y material nuclear. In vivo, estos cuerpos apoptóticos son rápidamente reconocidos y fagocitados por macrófagos o células epiteliales adyacentes. Debido a estos eficientes mecanismos para eliminar células apoptóticas in vivo la respuesta inflamatoria está eliminada.

INDUCCIÓN DE APOPTOSIS POR HELICOBACTER PYLORI

H. pylori induce apoptosis e incrementa la proliferación de células epiteliales gástricas como se deduce de distintos estudios. El mecanismo de inducción de apoptosis durante la infección por H. pylori es desconocido.

La adherencia puede ser importante en la inducción de apoptosis por el microorganismo debido al contacto del microorganismo con las células epiteliales. Sin embargo, extractos solubles de H. pylori o altas dosis de lipopolisacárido purificado pueden también inducir apoptosis, sugiriendo que puede no ser necesaria la bacteria completa. La inducción de apoptosis puede, no solo, depender de la bacteria entera y de los productos bacterianos, sino también de la respuesta inflamatoria asociada. Los mediadores inflamatorios Interferón g (IFN- g) y Factor de necrosis tumoral a (TNF-a) aumentan la apoptosis inducida por H. pylori. Un posible mecanismo para su interacción es a travéés de la regulación del receptor Fas sobre la célula epitelial gástrica por citoquinas. Otras señales potenciales desde H. pylori o desde la respuesta inflamatoria para inducir apoptosis incluyen amonio, ureasa, radicales oxígeno y ceramida; pero esto no ha sido examinado en detalle.

La infección con cepas con el gen cagA se han asociado con enfermedad más severa y con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Un estudio realizado en pacientes adultos (Peek et al., 1997) con H. pylori sugiere que la infección con cepas cagA positivas produce un aumento de la proliferación de las células epiteliales gástricas pero que no está asociado con un aumento de apoptosis, dando lugar a una alteración en el proceso de renovación celular normal del epitelio gástrico.

REGULACIÓN DE APOPTOSIS

Como muchas funciones de las células animales, el programa de muerte celular estáá regulado por señales desde otras células, las cuales pueden activarlo o suprimirlo. Estas interacciones célula-célula son parte del complejo control "social" que garantiza que células individuales trabajen para el bien del organismo, como un todo.

En el estudio de los mediadores moleculares de apoptosis se ha visto un aumento de la expresión del supresor tumoral p53 y de la proteína pro- apoptótica BaK en respuesta a la infección por H. pylori.

La proteína p53 es esencial para la inducción de apoptosis como respuesta a un daño cromosómico. Actúa por bloqueo de la replicación del ADN de las células dañadas.

Si las lesiones del cromosoma no pueden ser reparadas en cierto tiempo, las células mueren por apoptosis. El gen que codifica p53 está inactivado por mutación en el 50% de los cánceres humanos incluyendo los gástricos, lo que permite a las células cancerosas sobrevivir y proliferar aun cuando su ADN esté dañado; lo que favorece la acumulación de futuras mutaciones. La deficiencia en la expresión de p53 tiene similares efectos a la sobreexpresión de Bcl-2.

Los altos niveles de Bcl-2 promueven cáncer por inhibición de apoptosis, prolongando, de este modo, la supervivencia celular. Ahora está bien establecido que Bcl-2 es el miembro prototipo de una gran familia de genes que codifican proteínas que pueden inhibir (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL) o promover (por ejemplo, Bax, Bcl-xS, BaK) la apoptosis. La sobreexpresión de Bcl-2 pueden conducir a células resistentes a la apoptosis y de ese modo favorecer el crecimiento maligno. Hay recientes publicaciones que relacionan esta familia de proteínas con la regulación del proceso de apoptosis inducido por H. pylori.

BIBLIOGRAFÍA

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